http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/347/19/1477?ijkey=p4J.EJxP2/wIk
A Population-Based Study of Measles, Mumps, and Rubella
Vaccination and Autism
Kreesten Meldgaard Madsen, M.D., Anders Hviid, M.Sc., Mogens
Vestergaard, M.D., Diana Schendel, Ph.D., Jan Wohlfahrt, M.Sc., Poul
Thorsen, M.D., Jørn Olsen, M.D., and Mads Melbye, M.D.
ABSTRACT
Background It has been suggested that vaccination against
measles, mumps, and rubella (MMR) is a cause of autism.
Methods We conducted a retrospective cohort study of all
children born in Denmark from January 1991 through December 1998. The
cohort was selected on the basis of data from the Danish Civil
Registration System, which assigns a unique identification number to
every live-born infant and new resident in Denmark. MMR-vaccination
status was obtained from the Danish National Board of Health.
Information on the children's autism status was obtained from the
Danish Psychiatric Central Register, which contains information on
all diagnoses received by patients in psychiatric hospitals and
outpatient clinics in Denmark. We obtained information on potential
confounders from the Danish Medical Birth Registry, the National
Hospital Registry, and Statistics Denmark.
Results Of the 537,303 children in the cohort (representing
2,129,864 person-years), 440,655 (82.0 percent) had received the MMR
vaccine. We identified 316 children with a diagnosis of autistic
disorder and 422 with a diagnosis of other autistic-spectrum
disorders. After adjustment for potential confounders, the relative
risk of autistic disorder in the group of vaccinated children, as
compared with the unvaccinated group, was 0.92 (95 percent confidence
interval, 0.68 to 1.24), and the relative risk of another
autistic-spectrum disorder was 0.83 (95 percent confidence interval,
0.65 to 1.07). There was no association between the age at the time
of vaccination, the time since vaccination, or the date of
vaccination and the development of autistic disorder.
Conclusions This study provides strong evidence against the
hypothesis that MMR vaccination causes autism.
------------
BMJ 2002;325:1134
( 16 November )
News
MMR vaccine is not linked with autism, says Danish study
Janice Hopkins Tanne, New York
A Danish study of more than half a million children showed no link
between measles, mumps, and rubella (MMR) vaccination and autism.
In a commentary accompanying the study, which was published in the
New England Journal of Medicine
(2002;347:1477-82)[Abstract/Free
Full Text], Dr Edward Campion, senior deputy editor,
wrote, "This careful and convincing study shows that there is no
association between autism and MMR vaccination."
Lead author Dr Kreesten Meldgaard Madsen, an epidemiologist and
expert on infectious diseases at the Danish Epidemiology Science
Centre in Aarhus, told the BMJ that the study showed that the
risk of autism was similar in children who were vaccinated and
children who were not.
The study reviewed records of 537303 children born in Denmark
between January 1991 and December 1998, representing almost
100% of children born in that period. Of these children
440655 had been vaccinated. Records were retrieved from three
sources: the unique identification number assigned to each child at
birth; MMR vaccination data reported to the National Board of Health
by general practitioners, who give all MMR vaccinations and are
reimbursed for their reports; and diagnoses of autism recorded in the
Danish Psychiatric Central Registry. Only specialists in child
psychiatry diagnose autism and related conditions.
The study considered the children's sex, weight and gestational age
at birth, and age at diagnosis of autism or of a related disorder;
the socioeconomic status of the parents; and the mother's
education.
The authors found that "There was no increase in the risk of autistic
disorder or other autistic-spectrum disorders among vaccinated
children as compared with unvaccinated children (adjusted relative
risk of autistic disorder, 0.92; 95% confidence interval,
0.68 to 1.24; adjusted relative risk of other autistic-spectrum
disorders, 0.83; 95% confidence interval, 0.65 to 1.07)."
In addition, the authors found no association between the development
of autistic disorder and the age at vaccination, the interval since
vaccination, or the calendar period at the time of vaccination.
Children were vaccinated at 15 to 17 months, and catch up
vaccination was given to older children when the vaccine was
introduced in 1987. Almost all children were vaccinated before
the age of 3 years. The mean age at diagnosis for autism was
4 years, 3 months, and for autistic spectrum disorders
5 years, 3 months.
Although MMR vaccination was introduced in Denmark in 1987, the
rise in autism began only in the mid-1990s. "If it [MMR vaccination]
caused autism, we would see a greater risk [soon] after its
introduction," Dr Madsen said, but the study did not show that.
Autism is increasing, perhaps because of better diagnosis, but there
is no link to MMR vaccination, he said.
The retrospective nature of the study may be its strength, Dr Madsen
told the BMJ. Recall bias, such as when parents whose children
are given a diagnosis of autism recall events that occurred around
the time of the diagnosis, was absent. In this study, data on
vaccination were recorded separately from data on diagnosis.
MMR vaccination protects children against disease, Dr Madsen said.
"Measles kills one in 3000 children, even in developed
countries. It causes encephalitis in one in 2000 and pneumonia
in one in 20. People tend to forget."
SVENSK KOMMENTAR
SIEMs kommentar:
Ungefärlig rekonstruktion av studiens data, utifrån
antagandet att alla årskullar är lika stora, 537 304 barn
i studien, 8 årskullar.
|
1991 |
1992 |
1993 |
1994 |
1995 |
1996 |
1997 |
1998 |
|
|
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
|
|
|
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
|
|
|
|
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
|
|
|
|
|
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
|
|
|
|
|
|
67163 |
67163 |
67163 |
67163 |
|
|
|
|
|
|
|
67163 |
67163 |
67163 |
|
|
|
|
|
|
|
|
67163 |
67163 |
2,4 milj personår |
|
|
|
|
|
|
|
|
67163 |
537304 |
Denna rekonstruktion visar hur den tidigaste årskullen 1991
bidrar med 67 163 personår under vart och ett av 8
kalenderår = ca 537304 personår, , medan den yngsta
åldersgruppen 1998 endast bidrar med 63163 personår.
Rekonstruktionen ger en summa av ca 2,4 milj personår att
jämföra med studiens uppgivna 2,1 milj. Skillnaden kan
förklaras av mindre avgörande variationer av
årskullarna mellan olika år.
De understrukna siffrorna visar den tidpunkt då
vaccinering normalt sker enligt vaccinationsprogrammet.
De kursiverade siffrorna visar den tidpunkt då
autism i åldersgruppen vanligen diagnosticeras - dvs under
femte levnadsåret. För barn födda 1991 betyder det
under 1996. osv. Endast för de tre äldsta
åldersgrupperna hinner denna tidpunkt uppnås. Barn
födda 1994 eller senare hinner inte uppnå
”diagnosålder” innan studien avslutats.
FELKÄLLA 1: Barn hinner inte få autism av vaccinerna
innan de faller ur studien
Av totalt aktuella 537303 barn * 12 levnadsår = 6,5 miljoner
möjliga personår för barn 0-12 år födda
1991-98 har endast 2,1 miljoner personår observerats. De yngre
barnen har kunnat följas endast från födseln till
studiens avslutande ca 2001. De äldsta barnen bidrar
alltså till studien med proportionellt betydligt fler
”personår” än de yngsta.
Genomsnittsåldern för hela den studerade populationen
är 2,1/6,5 *12 = ca 4 levnadsår. Observationerna har
alltså i normalfallet avbrutits långt före den
ålder då autism brukar diagnosticeras - enligt studiens
egna uppgifter: 4,25 - 5,25 år. Vid ca 4 års ålder
ges också vanligen den andra MMR-vaccinationen.
De yngsta ålderskohorterna har nätt och jämt hunnit
vaccineras innan de ”förts ur rullorna”. De bidrar
alltså till ”antalet vaccinerade barn” , men
inte med någon större chans att hinna bli diagnosticerade
med autism till ev följd av vaccineringen.
Där barn hunnit diagnosticeras med autism innan de
uppnått vaccineringsåldern kan de ha kommit att
räknas som ”ovaccinerade autistiska barn”.
Detta utgör systematiska och okontrollerade felkällor
som leder till att vaccinernas ev autismframkallande roll
underskattas.
FELKÄLLA 2 : Genetisk autism späder ut de få fall av
vaccinframkallad autism som hinner uppdagas
Det är ostridigt att ett visst antal autismfall etc inte orsakas
av vaccination, utan av t ex genetiska faktorer och kan i
regel diagnosticeras under de första levnadsåren, ofta
före vaccinationsåldern. ..Eventuellt
vaccinframkallad autism kan dock knappast diagnosticeras innan
den framkallats.
En ev autismframkallande effekt av MMR-vaccin nr 2 (normalt i
fyraårsåldern) har små möjligheter att
upptäckas i studien , eftersom huvddelen av barnen i högre
åldrar fallit ur studien. Barn ur de senare årskullarna
faller ur studien t o m innan den första vaccinationen kan ha
visat sin ev effekt.
De flesta fall av genetiskt orsakad autism bör därför
upptäckas av studien, medan endast vissa fall av
vaccinframkallad autism kan uppdagas. Fynden av en ev
vaccinframkallad autism späds i studien på så
sätt ut med genetisk autism betydligt kraftigare än i
verkligheten. Den statistiska verkan av detta är att vaccinerade
såväl som ovaccinerade barn tenderar att visa likartad
autismfrekvens.
Detta utgör en systematisk felkälla som kraftigt
försvagar möjligheten att upptäcka ev vaccinframkallad
autism.
FELKÄLLA 3 : Autistiska barn kan systematiskt ha
klassificerats som ovaccinerade
18% av barnen sägs vara ovaccinerade, 82 % vaccinerade. De
vaccinerade barnen beräknas enligt studien med säkerhet
vara vaccinerade först vid fyllda tre år.
Genomsnittsåldern vid vaccineringen kan uppskattas till ca 1,5
år.
Det är oklart hur studien kategoriserat barn som diagnosticerats
med autism före treårsdagen, och som vaccinerats
efter diagnosen. Likaså är det oklart hur
barn som vaccinerats första gången efter treårsdagen
klassificerats.
Anledningen till att 18% av barnen ej vaccinerats lämnas
också i studien okontrollerad och okommenterad. Bland
kontraindikationerna mot vaccinering finns nedsatt
hälsostillstånd, immunologiska processer och
pågående neurologisk sjukdom eller störning - dvs bl
a indikatorer på tarmstörnings-autism-syndrom.
Att fall av dessa olika slag måste finnas är uppenbart.
Att de inte kommenteras måste betyda att författarna inte
observerat de statistiska effekter detta kan ha.
Om barn kunnat undgå vaccinering av hälsoskäl -
bedömda eller misstänkta, av föräldrar eller
läkare - och därmed klassificerats som
”ovaccinerade” är studiens slutsatser helt
missvisande.
FELKÄLLA 4: Relevanta data har spätts ut med
irrelevanta.
Om man vill jämföra vacciners effekter på barn
är det relevant att jämföra vaccinerade barn med
ovaccinerade först EFTER vaccineringen. Att blanda ut dessa data
med data rörande barnen FÖRE vaccinationen tjänar
endast till att späda ut relevanta data och göra eventuella
samband svårare att finna. Samtidigt kan man sprida
föreställningen att studien grundas på en större
mängd observationer än vad som är fallet.
Av de 2,1 miljoner studerade personåren utgörs 537303 *1,5
= 0,8 miljoner år av ovaccinerade barn under 1,5 år (
oavsett om de senare skulle komma att vaccineras elller ej) . Av de
resterande 2,1-0,8=1,3 milj personåren bör 82 % = ca 1,1
miljoner år avse barn över 1,5 år som vaccinerats.
Endast ca 0,2 miljoner studerade personår avser ovaccinerade
barn över vaccineringsåldern 1,5 år. Det
är endast i denna grupp man möjligen kan finna en relevant
kontrollgrupp att jämföra de vaccinerade barnen med. Det
är också denna begränsade grupp som måste
utgöra underlag för statistiska
säkerhetsbedömningar och ”incidenstal”.
Studien rapporterar sig ha funnit 738 diagnosticerade fall,
hänförliga till populationen. Alla autismfall som
diagnosticerats före vaccinationsåldern måste
naturligtvis rensas bort, för att en jämförelse ska
vara meningsfull. Det bör överslagsmässigt handla om
0,8/2,1= 38% av de 738 fall studien rapporterar. Av de
återstående ( 738-38%= ) 458 fallen bör - om risken
är lika mellan vaccinerade och ovaccinerade - 18% dvs 82 fall
avse ovaccinerade barn över 1,5 år. Detta motsvarar ca 10
fall/kalenderår i hela Danmark.
Man kan också uttrycka det sålunda: Under ett vanligt
år tackar alltså 12-14000 danska föräldrar nej
till att låta sina barn vaccineras - av någon anledning.
Om tio av dem (10) eller fler motiverar sitt nej med att barnets
hälsa och utveckling verkar onormal, och detta sedan
bekräftas genom en autism-diagnos - då har den danska
studien producerat ett kraftigt BEVIS FÖR att MMR-vaccinet
framkallar autism.
FELKÄLLA 5 Studiens uppläggning gör den
extremkänslig för förändringar över
tid
Det är känt att vaccinernas inehåll och kvaliteter
löpande förändras. Analysen av Kayes och Taylors resp
studier visar t ex att införandet av det sk Urabe-vaccinet 1992
åtföljdes av en kraftigt ökad autismincidens.
Även i Danmark torde förändringar av det använda
vaccinets egenskaper ha skett. Förändringar av vaccinerna
nämns eller beaktas inte.
Studiens upplägg gör att de äldre årskullarna
1992-95 bidrar med betydligt fler ”personår” i
studien än de yngre. Detta innebär att en med tiden
ökande autismrisk - i likhet med den i de engelska studierna -
har små eller inga möjligheter att upptäckas.
Det föreligger inte heller några uppgifter om hur den
ovaccinerade gruppen fördelas över åren 1991-98,
vilket i sig kan allvarligt påverka eller förrycka
studien.
SUMMERING Funna data ger inte grund för de slutsatser studien
påstår sig kunna dra.
Studien försöker ge sken av att vara en
totalundersökning av barn födda 1991-98 i Danmark. I
själva verket har man alltså studerat endast en tredjedel
av de personår som faller på denna grupp barn. Av dessa
studerade personår är en stor del irrelevanta för det
studien avser. De personår som skulle vara mest informativa har
till stor del uteslutits ur studien - i o f s av tidsmässiga och
legitima skäl. Men någon mer detaljerad analys av de
tidigaste kohorterna (som skulle kunna kompnesera dennna brist)
redovisas inte.
Strategiskt viktiga kontrollfrågor är okommenterade - t ex
hur tidigt autistiska eller störda barn klassificerats som
vaccinerade eller ej, om urvalet till vaccination/ej vaccination kan
vara behäftat med systematiska felkällor,
Det nyckeltal som till slut måste vara avgörande
för de slutsatser som studien vill dra, grundas alltså
på endast ett tiotal fall per år. Detta är -
särskilt med beaktande av studiens systematiska felkällor
och oklara begreppsdefinitioner - helt otillräckligt för
att grunda de slutsatser man vill dra, med någon som helst grad
av säkerhet.
Samtliga i studien lätt identifierbara felkällor - se ovan
- kan misstänkas verka åt samma håll - nämligen
att frikänna MMR-vaccinerna från alla anklagelser om att
orsaka autism. Detta kan tyda på medvetet forskningsfusk.
Ulf Brånell
---------------------------------------------------------------------
EFTERSKRIFT 29 AUG 2004:
CITAT:
NO URL - print edition only
Mail on Sunday
29 August 2004
There IS a link between the MMR jab
and autism, claims new research
EXCLUSIVE
By Rachel Ellis, Medical Correspondent
A key study repeatedly used by the
Government to support the MMR vaccine
was wrongly carried out and gave
inaccurate results, experts claimed
yesterday.
The Danish research, which examined
the medical records of more than
half-a-million children born over
eight years, concluded there was no link
between children given
MMR and the onset of autism.
But fresh analysis of the data by
four experts to be published this week in
the Journal of American Physicians and Surgeons suggest
there is a link.
The first new study, by Dr Samy
Suissa, an epidemiologist at McGill
University, Montreal, who looked at the same data the
Danish doctors used, concludes
that children who received the
triple jab were 45 per cent more likely to
develop autism than those who were
not given it.
A second piece of research - by Dr
Fouad Yazbak, an American paediatrician
- shows a 400 per cent rise in autism after the
introduction of MMR in Denmark, even
after taking into account greater
awareness of the condition.
And a third study by Dr Andrew
Wakefield, who first made the link between
MMR and autism in 1998, and Dr Carol Stott of
Cambridge University, shows
autism cases in Denmark have
increased by 14.8 per cent each year since MMR
was introduced.
The findings will be a blow to the
Government and supporters of
MMR who have relied heavily on the
Danish study to dispel concerns about the
safety of the jab. They come at a
time when the Government’s immunisation
programme is once again in the
spotlight following the announcement
earlier this month of a new
five-in-one vaccine for babies.
For parents, the new research will
add still further to the confusion about
MMR.
Dr Wakefield, formerly of London's
Royal Free Hospital, now works at a
school and research centre for
children with developmental disorders in
Texas. He believes the Danish study
was flawed because it made too many
assumptions.
“Many of the children in the original
study were too young to be vaccinated
or too young to have received a
diagnosis of autism. That was a mistake,"
he said.
“In order to include them in the
study, an age adjustment was carried out
but that was inappropriate. It
assumes that children we have not
ascertained data about because they were too young were
representative of the older
population.
"When the data was reanalysed without
the age adjustment, there was a
significant excess risk of MMR in
children with autism against the controls.
The original Danish study has been
used as a rod to beat those who believe
MMR may be linked to autism.
"It was considered to be the
definitive study which showed that there is no
link.
This new study underlines how
statistics can be deceptive and misleading."
A spokeswoman for the Department of
Health said the original Danish study
had been reviewed by the Institute of
Medicine in Washington and no
problems had
been raised about the validity of the
data.
She added: “There have been many
other studies that have come to the same
conclusion - that there is no link
between MMR and autism.”
-------------
förf: Ulf Brånell