AJ- bannerkgstab-bannercozycushions
Google

Internet www.klokast.se


Den danska studien - SIEMs granskning


http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/347/19/1477?ijkey=p4J.EJxP2/wIk

A Population-Based Study of Measles, Mumps, and Rubella Vaccination and Autism
Kreesten Meldgaard Madsen, M.D., Anders Hviid, M.Sc., Mogens Vestergaard, M.D., Diana Schendel, Ph.D., Jan Wohlfahrt, M.Sc., Poul Thorsen, M.D., Jørn Olsen, M.D., and Mads Melbye, M.D.

ABSTRACT

Background It has been suggested that vaccination against measles, mumps, and rubella (MMR) is a cause of autism.

Methods We conducted a retrospective cohort study of all children born in Denmark from January 1991 through December 1998. The cohort was selected on the basis of data from the Danish Civil Registration System, which assigns a unique identification number to every live-born infant and new resident in Denmark. MMR-vaccination status was obtained from the Danish National Board of Health. Information on the children's autism status was obtained from the Danish Psychiatric Central Register, which contains information on all diagnoses received by patients in psychiatric hospitals and outpatient clinics in Denmark. We obtained information on potential confounders from the Danish Medical Birth Registry, the National Hospital Registry, and Statistics Denmark.

Results Of the 537,303 children in the cohort (representing 2,129,864 person-years), 440,655 (82.0 percent) had received the MMR vaccine. We identified 316 children with a diagnosis of autistic disorder and 422 with a diagnosis of other autistic-spectrum disorders. After adjustment for potential confounders, the relative risk of autistic disorder in the group of vaccinated children, as compared with the unvaccinated group, was 0.92 (95 percent confidence interval, 0.68 to 1.24), and the relative risk of another autistic-spectrum disorder was 0.83 (95 percent confidence interval, 0.65 to 1.07). There was no association between the age at the time of vaccination, the time since vaccination, or the date of vaccination and the development of autistic disorder.

Conclusions This study provides strong evidence against the hypothesis that MMR vaccination causes autism.
------------

BMJ 2002;325:1134 ( 16 November )

News

MMR vaccine is not linked with autism, says Danish study

Janice Hopkins Tanne, New York

A Danish study of more than half a million children showed no link between measles, mumps, and rubella (MMR) vaccination and autism.

In a commentary accompanying the study, which was published in the New England Journal of Medicine (2002;347:1477-82)[Abstract/Free Full Text], Dr Edward Campion, senior deputy editor, wrote, "This careful and convincing study shows that there is no association between autism and MMR vaccination."

Lead author Dr Kreesten Meldgaard Madsen, an epidemiologist and expert on infectious diseases at the Danish Epidemiology Science Centre in Aarhus, told the BMJ that the study showed that the risk of autism was similar in children who were vaccinated and children who were not.

The study reviewed records of 537303 children born in Denmark between January 1991 and December 1998, representing almost 100% of children born in that period. Of these children 440655 had been vaccinated. Records were retrieved from three sources: the unique identification number assigned to each child at birth; MMR vaccination data reported to the National Board of Health by general practitioners, who give all MMR vaccinations and are reimbursed for their reports; and diagnoses of autism recorded in the Danish Psychiatric Central Registry. Only specialists in child psychiatry diagnose autism and related conditions.

The study considered the children's sex, weight and gestational age at birth, and age at diagnosis of autism or of a related disorder; the socioeconomic status of the parents; and the mother's education.

The authors found that "There was no increase in the risk of autistic disorder or other autistic-spectrum disorders among vaccinated children as compared with unvaccinated children (adjusted relative risk of autistic disorder, 0.92; 95% confidence interval, 0.68 to 1.24; adjusted relative risk of other autistic-spectrum disorders, 0.83; 95% confidence interval, 0.65 to 1.07)."

In addition, the authors found no association between the development of autistic disorder and the age at vaccination, the interval since vaccination, or the calendar period at the time of vaccination.

Children were vaccinated at 15 to 17 months, and catch up vaccination was given to older children when the vaccine was introduced in 1987. Almost all children were vaccinated before the age of 3 years. The mean age at diagnosis for autism was 4 years, 3 months, and for autistic spectrum disorders 5 years, 3 months.

Although MMR vaccination was introduced in Denmark in 1987, the rise in autism began only in the mid-1990s. "If it [MMR vaccination] caused autism, we would see a greater risk [soon] after its introduction," Dr Madsen said, but the study did not show that. Autism is increasing, perhaps because of better diagnosis, but there is no link to MMR vaccination, he said.

The retrospective nature of the study may be its strength, Dr Madsen told the BMJ. Recall bias, such as when parents whose children are given a diagnosis of autism recall events that occurred around the time of the diagnosis, was absent. In this study, data on vaccination were recorded separately from data on diagnosis.

MMR vaccination protects children against disease, Dr Madsen said. "Measles kills one in 3000 children, even in developed countries. It causes encephalitis in one in 2000 and pneumonia in one in 20. People tend to forget."

SVENSK KOMMENTAR


SIEMs kommentar:

Ungefärlig rekonstruktion av studiens data, utifrån antagandet att alla årskullar är lika stora, 537 304 barn i studien, 8 årskullar.

1991

1992

1993

1994

1995

1996

1997

1998


67163

67163

67163

67163

67163

67163

67163

67163



67163

67163

67163

67163

67163

67163

67163




67163

67163

67163

67163

67163

67163





67163

67163

67163

67163

67163






67163

67163

67163

67163







67163

67163

67163








67163

67163

2,4 milj personår








67163

537304
barn


Denna rekonstruktion visar hur den tidigaste årskullen 1991 bidrar med 67 163 personår under vart och ett av 8 kalenderår = ca 537304 personår, , medan den yngsta åldersgruppen 1998 endast bidrar med 63163 personår. Rekonstruktionen ger en summa av ca 2,4 milj personår att jämföra med studiens uppgivna 2,1 milj. Skillnaden kan förklaras av mindre avgörande variationer av årskullarna mellan olika år.

De understrukna siffrorna visar den tidpunkt då vaccinering normalt sker enligt vaccinationsprogrammet.
De kursiverade siffrorna visar den tidpunkt då autism i åldersgruppen vanligen diagnosticeras - dvs under femte levnadsåret. För barn födda 1991 betyder det under 1996. osv. Endast för de tre äldsta åldersgrupperna hinner denna tidpunkt uppnås. Barn födda 1994 eller senare hinner inte uppnå ”diagnosålder” innan studien avslutats.


FELKÄLLA 1: Barn hinner inte få autism av vaccinerna innan de faller ur studien

Av totalt aktuella 537303 barn * 12 levnadsår = 6,5 miljoner möjliga personår för barn 0-12 år födda 1991-98 har endast 2,1 miljoner personår observerats. De yngre barnen har kunnat följas endast från födseln till studiens avslutande ca 2001. De äldsta barnen bidrar alltså till studien med proportionellt betydligt fler ”personår” än de yngsta.

Genomsnittsåldern för hela den studerade populationen är 2,1/6,5 *12 = ca 4 levnadsår. Observationerna har alltså i normalfallet avbrutits långt före den ålder då autism brukar diagnosticeras - enligt studiens egna uppgifter: 4,25 - 5,25 år. Vid ca 4 års ålder ges också vanligen den andra MMR-vaccinationen.

De yngsta ålderskohorterna har nätt och jämt hunnit vaccineras innan de ”förts ur rullorna”. De bidrar alltså till ”antalet vaccinerade barn” , men inte med någon större chans att hinna bli diagnosticerade med autism till ev följd av vaccineringen.

Där barn hunnit diagnosticeras med autism innan de uppnått vaccineringsåldern kan de ha kommit att räknas som ”ovaccinerade autistiska barn”.

Detta utgör systematiska och okontrollerade felkällor som leder till att vaccinernas ev autismframkallande roll underskattas.

FELKÄLLA 2 : Genetisk autism späder ut de få fall av vaccinframkallad autism som hinner uppdagas

Det är ostridigt att ett visst antal autismfall etc inte orsakas av vaccination, utan av t ex genetiska faktorer och kan i regel diagnosticeras under de första levnadsåren, ofta före vaccinationsåldern. ..Eventuellt vaccinframkallad autism kan dock knappast diagnosticeras innan den framkallats.
En ev autismframkallande effekt av MMR-vaccin nr 2 (normalt i fyraårsåldern) har små möjligheter att upptäckas i studien , eftersom huvddelen av barnen i högre åldrar fallit ur studien. Barn ur de senare årskullarna faller ur studien t o m innan den första vaccinationen kan ha visat sin ev effekt.

De flesta fall av genetiskt orsakad autism bör därför upptäckas av studien, medan endast vissa fall av vaccinframkallad autism kan uppdagas. Fynden av en ev vaccinframkallad autism späds i studien på så sätt ut med genetisk autism betydligt kraftigare än i verkligheten. Den statistiska verkan av detta är att vaccinerade såväl som ovaccinerade barn tenderar att visa likartad autismfrekvens.

Detta utgör en systematisk felkälla som kraftigt försvagar möjligheten att upptäcka ev vaccinframkallad autism.

FELKÄLLA 3 : Autistiska barn kan systematiskt ha klassificerats som ovaccinerade

18% av barnen sägs vara ovaccinerade, 82 % vaccinerade. De vaccinerade barnen beräknas enligt studien med säkerhet vara vaccinerade först vid fyllda tre år. Genomsnittsåldern vid vaccineringen kan uppskattas till ca 1,5 år.

Det är oklart hur studien kategoriserat barn som diagnosticerats med autism före treårsdagen, och som vaccinerats efter diagnosen. Likaså är det oklart hur barn som vaccinerats första gången efter treårsdagen klassificerats.

Anledningen till att 18% av barnen ej vaccinerats lämnas också i studien okontrollerad och okommenterad. Bland kontraindikationerna mot vaccinering finns nedsatt hälsostillstånd, immunologiska processer och pågående neurologisk sjukdom eller störning - dvs bl a indikatorer på tarmstörnings-autism-syndrom.

Att fall av dessa olika slag måste finnas är uppenbart. Att de inte kommenteras måste betyda att författarna inte observerat de statistiska effekter detta kan ha.

Om barn kunnat undgå vaccinering av hälsoskäl - bedömda eller misstänkta, av föräldrar eller läkare - och därmed klassificerats som ”ovaccinerade” är studiens slutsatser helt missvisande.


FELKÄLLA 4: Relevanta data har spätts ut med irrelevanta.

Om man vill jämföra vacciners effekter på barn är det relevant att jämföra vaccinerade barn med ovaccinerade först EFTER vaccineringen. Att blanda ut dessa data med data rörande barnen FÖRE vaccinationen tjänar endast till att späda ut relevanta data och göra eventuella samband svårare att finna. Samtidigt kan man sprida föreställningen att studien grundas på en större mängd observationer än vad som är fallet.

Av de 2,1 miljoner studerade personåren utgörs 537303 *1,5 = 0,8 miljoner år av ovaccinerade barn under 1,5 år ( oavsett om de senare skulle komma att vaccineras elller ej) . Av de resterande 2,1-0,8=1,3 milj personåren bör 82 % = ca 1,1 miljoner år avse barn över 1,5 år som vaccinerats. Endast ca 0,2 miljoner studerade personår avser ovaccinerade barn över vaccineringsåldern 1,5 år. Det är endast i denna grupp man möjligen kan finna en relevant kontrollgrupp att jämföra de vaccinerade barnen med. Det är också denna begränsade grupp som måste utgöra underlag för statistiska säkerhetsbedömningar och ”incidenstal”.

Studien rapporterar sig ha funnit 738 diagnosticerade fall, hänförliga till populationen. Alla autismfall som diagnosticerats före vaccinationsåldern måste naturligtvis rensas bort, för att en jämförelse ska vara meningsfull. Det bör överslagsmässigt handla om 0,8/2,1= 38% av de 738 fall studien rapporterar. Av de återstående ( 738-38%= ) 458 fallen bör - om risken är lika mellan vaccinerade och ovaccinerade - 18% dvs 82 fall avse ovaccinerade barn över 1,5 år. Detta motsvarar ca 10 fall/kalenderår i hela Danmark.

Man kan också uttrycka det sålunda: Under ett vanligt år tackar alltså 12-14000 danska föräldrar nej till att låta sina barn vaccineras - av någon anledning. Om tio av dem (10) eller fler motiverar sitt nej med att barnets hälsa och utveckling verkar onormal, och detta sedan bekräftas genom en autism-diagnos - då har den danska studien producerat ett kraftigt BEVIS FÖR att MMR-vaccinet framkallar autism.

FELKÄLLA 5 Studiens uppläggning gör den extremkänslig för förändringar över tid

Det är känt att vaccinernas inehåll och kvaliteter löpande förändras. Analysen av Kayes och Taylors resp studier visar t ex att införandet av det sk Urabe-vaccinet 1992 åtföljdes av en kraftigt ökad autismincidens. Även i Danmark torde förändringar av det använda vaccinets egenskaper ha skett. Förändringar av vaccinerna nämns eller beaktas inte.

Studiens upplägg gör att de äldre årskullarna 1992-95 bidrar med betydligt fler ”personår” i studien än de yngre. Detta innebär att en med tiden ökande autismrisk - i likhet med den i de engelska studierna - har små eller inga möjligheter att upptäckas.

Det föreligger inte heller några uppgifter om hur den ovaccinerade gruppen fördelas över åren 1991-98, vilket i sig kan allvarligt påverka eller förrycka studien.


SUMMERING Funna data ger inte grund för de slutsatser studien påstår sig kunna dra.
Studien försöker ge sken av att vara en totalundersökning av barn födda 1991-98 i Danmark. I själva verket har man alltså studerat endast en tredjedel av de personår som faller på denna grupp barn. Av dessa studerade personår är en stor del irrelevanta för det studien avser. De personår som skulle vara mest informativa har till stor del uteslutits ur studien - i o f s av tidsmässiga och legitima skäl. Men någon mer detaljerad analys av de tidigaste kohorterna (som skulle kunna kompnesera dennna brist) redovisas inte.

Strategiskt viktiga kontrollfrågor är okommenterade - t ex hur tidigt autistiska eller störda barn klassificerats som vaccinerade eller ej, om urvalet till vaccination/ej vaccination kan vara behäftat med systematiska felkällor,

Det nyckeltal som till slut måste vara avgörande för de slutsatser som studien vill dra, grundas alltså på endast ett tiotal fall per år. Detta är - särskilt med beaktande av studiens systematiska felkällor och oklara begreppsdefinitioner - helt otillräckligt för att grunda de slutsatser man vill dra, med någon som helst grad av säkerhet.

Samtliga i studien lätt identifierbara felkällor - se ovan - kan misstänkas verka åt samma håll - nämligen att frikänna MMR-vaccinerna från alla anklagelser om att orsaka autism. Detta kan tyda på medvetet forskningsfusk.

Ulf Brånell

---------------------------------------------------------------------

EFTERSKRIFT 29 AUG 2004:

CITAT:


NO URL - print edition only

Mail on Sunday
29 August 2004

There IS a link between the MMR jab and autism, claims new research

EXCLUSIVE
By Rachel Ellis, Medical Correspondent

A key study repeatedly used by the Government to support the MMR vaccine
was wrongly carried out and gave inaccurate results, experts claimed
yesterday.

The Danish research, which examined the medical records of more than
half-a-million children born over eight years, concluded there was no link
between   children given MMR and the onset of autism.

But fresh analysis of the data by four experts to be published this week in
the Journal of American Physicians and Surgeons suggest there is a link.

The first new study, by Dr Samy Suissa, an epidemiologist at McGill
University, Montreal, who looked at the same data the Danish doctors used, concludes
that children  who received the triple jab were 45 per cent more likely to
develop autism than those who were not given it.

A second piece of research - by Dr Fouad Yazbak, an American paediatrician
- shows a  400 per cent rise in autism after the introduction of MMR in Denmark, even
after taking into account greater awareness of the condition.

And a third study by Dr Andrew Wakefield, who first made the link between
MMR and autism in 1998, and Dr Carol Stott of Cambridge University, shows
autism cases in Denmark have increased by 14.8 per cent each year since MMR
was introduced.

The findings will be a blow to the Government and supporters of
MMR who have relied heavily on the Danish study to dispel concerns about the
safety of the jab. They come at a time when the Government’s immunisation
programme is once  again in the spotlight following the announcement
earlier this month of a new
five-in-one vaccine for babies.

For parents, the new research will add still further to the confusion about
MMR.

Dr Wakefield, formerly of London's Royal Free Hospital, now works at a
school and research centre for children with developmental disorders in
Texas. He believes the Danish study was flawed because it made too many
assumptions.

“Many of the children in the original study were too young to be vaccinated
or too young to have received a diagnosis of autism. That was a mistake,"
he said.

“In order to include them in the study, an age adjustment was carried out
but that was inappropriate. It assumes that children we have not
ascertained data about because they were too young were representative of the older
population.

"When the data was reanalysed without the age adjustment, there was a
significant excess risk of MMR in children with autism against the controls.
The original Danish study has been used as a rod to beat those who believe
MMR may be linked to autism.

"It was considered to be the definitive study which showed that there is no
link.
 This new study underlines how statistics can be deceptive and  misleading."

A spokeswoman for the Department of Health said the original Danish study
had been reviewed by the Institute of Medicine in Washington and no
problems had
been raised about the validity of the data.

She added: “There have been many other studies that have come to the same
conclusion - that there is no link between MMR and autism.”

-------------

förf:   Ulf Brånell